Onderzoekers van VIB en KU Leuven hebben ontrafeld hoe mutaties in het ASPM-gen de ontwikkeling van neurale stamcellen verstoren die helpen bij de groei van het menselijk brein. Deze verstoring verklaart hoe deze mutaties microcefalie veroorzaken, een aandoening gekenmerkt door een abnormaal klein brein en hoofd, vaak gepaard gaand met een verstandelijke beperking. De ontdekking, gepubliceerd in Developmental Cell, werpt ook licht op hoe verschillen in hersenontwikkeling mensen vatbaarder kunnen maken voor bepaalde genetische aandoeningen dan andere zoogdieren.
"We hebben ontdekt dat sommige ziekten van genetische oorsprong het menselijk brein meer aantasten dan de hersenen van andere soorten, omdat onze hersenen zich anders ontwikkelen. In dit geval wordt een cellulair proces dat bijzonder belangrijk is voor de menselijke hersenontwikkeling verstoord", zegt prof. Pierre Vanderhaeghen (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience).
De hersenen zijn een ingewikkeld raadsel, en hun ontwikkeling is nog ingewikkelder. Zenuwcellen moeten zich goed organiseren en delen in de vele lagen die de verschillende hersengebieden zullen vormen. Wanneer er misvormingen in de hersenen optreden door genetische mutaties die een van deze processen belemmeren, kunnen ziekten ontstaan. Een van deze ziekten is microcefalie, die meestal wordt veroorzaakt door een mutatie in het ASPM-gen. Patiënten worden geboren met een significant kleiner brein en lijden aan cognitieve stoornissen. Mensen zijn uniek gevoelig voor microcefalie, aangezien muismodellen met dezelfde genetische mutatie geen kleiner brein vertonen dan normaal.
Met behulp van menselijke corticale organoïden – driedimensionale modellen die aspecten van de zich ontwikkelende hersenen nabootsen – ontdekten de onderzoekers dat mutaties in ASPM de ontwikkeling van een specifieke populatie van neurale voorlopercellen verstoren die specifiek zijn uitgebreid in het menselijke foetale brein.
"Meer specifiek hebben we ontdekt dat mutaties in ASPM leiden tot voortijdige verdringing en belemmerde specificatie van buitenste radiale glia-cellen – neurale stamcellen waarvan wordt aangenomen dat ze de uitbreiding van het menselijk brein mogelijk maken", voegt dr. Ridha Limame, co-eerste auteur (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience), toe. "Deze corticale organoïden stelden ons in staat om de effecten van de mutatie in een menselijke ontwikkelingscontext te onderzoeken, met behulp van cellen van patiënten en bijpassende controles."
Vorig onderzoek heeft aangetoond dat ASPM-mutaties aanwezig zijn in het hele lichaam van de patiënten, maar het lijkt alleen een prominente invloed te hebben tijdens de hersenontwikkeling. Dit suggereert dat de cruciale rol van het gen wordt gecompenseerd door andere processen, behalve in de buitenste radiale glia-cellen. Het identificeren van het functionele effect van deze cellen en het begrijpen van hun gedrag tijdens de hersenontwikkeling vormt een toekomstige uitdaging.
"Het is niet zo dat het gen een nieuwe functie heeft gekregen in onze soort. Het is dat het cellulair proces dat het controleert bijzonder belangrijk en gevoelig is geworden tijdens de uitbreiding van het menselijk brein", concludeert prof. Pierre Vanderhaeghen. "Een belangrijke vraag voor de toekomst zal zijn wat deze ontwikkelingsdefecten betekenen voor het volgroeide brein: welke neuronen worden het meest beïnvloed als gevolg van het ontwikkelingsdefect, hoe verbinden ze zich, en breiden de gevolgen zich uit buiten het hebben van minder neuronen?"
